10月3日，我校生命科學(xué)與醫(yī)藥學(xué)院付彩云教授課題組在國際知名期刊《Advanced Science》在線發(fā)表了題為“A novel mechanism of endoplasmic reticulum stress- and c-Myc-degradation-mediated therapeutic benefits of anti-neurokinin-1 receptor drugs in colorectal cancer”的研究論文。付彩云為本文的唯一通訊作者。付彩云指導(dǎo)的碩士研究生施越（2015級碩士，目前在西湖大學(xué)攻讀博士學(xué)位）、解放軍第九〇三醫(yī)院王喜主任、付彩云指導(dǎo)的碩士研究生蒙月明和馬俊杰為本文共同第一作者。本研究還得到了澳洲Peter MacCallum Cancer Centre的Jian Kang博士，瑞典Karolinska Institute的Yihai Cao教授的大力支持。

DOI：https://網(wǎng)址未加載/10.1002/advs.202101936

結(jié)直腸癌（Colorectal cancer，CRC）是第三大最常見的癌癥，死亡率在所有癌癥中高居第二位。50歲以下年輕成人的CRC發(fā)病率尤其嚴(yán)峻，自1995年以來每年增加2.2%。結(jié)直腸癌目前標(biāo)準(zhǔn)療法包括手術(shù)、化療和放療，CRC患者的5年相對生存率為65%；然而，它在IV期CRC患者中則下降到12%。結(jié)直腸癌的臨床治療一直存在著高效特異靶向藥物稀缺、化療藥物有效率低且毒副作用大、化療耐藥性逆轉(zhuǎn)等臨床難點(diǎn)問題，嚴(yán)重制約了CRC患者預(yù)后的改善。因此，了解CRC的發(fā)病機(jī)制和開發(fā)新療法是CRC患者尚未滿足的臨床需求。

付彩云團(tuán)隊(duì)在研究中發(fā)現(xiàn)：臨床用來治療化療后惡心和嘔吐的神經(jīng)激肽受體1（NK-1R）拮抗劑在體外和體內(nèi)均能誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞發(fā)生凋亡，其分子機(jī)制是通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、ERK信號失活以及下游c-Myc蛋白降解來介導(dǎo)的，且PERK-eIF2α-ATF4-CHOP內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號軸激活介導(dǎo)細(xì)胞毒性的新機(jī)制有助于增強(qiáng)結(jié)直腸癌細(xì)胞的化療敏感性和逆轉(zhuǎn)化療耐藥性。這些新穎的發(fā)現(xiàn)拓展了人們對NK-1R介導(dǎo)的GPCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)下游分子事件的認(rèn)識，為結(jié)直腸癌的診治提供了新靶點(diǎn)和新藥物，也為臨床通過將阿瑞匹坦老藥新用來惠及結(jié)直腸癌新發(fā)及復(fù)發(fā)耐藥的患者提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

NK-1R拮抗劑誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制圖

在該項(xiàng)工作中，研究人員首先發(fā)現(xiàn)NK-1R在結(jié)直腸癌患者腫瘤組織切片及結(jié)直腸癌細(xì)胞系中均顯著高表達(dá)，用NK-1R拮抗劑SR140333和阿瑞匹坦靶向阻斷NK-1R，在體內(nèi)外顯著抑制了結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，該凋亡誘導(dǎo)作用是通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放和PERK-ATF4-CHOP內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號通路的激活，隨后抑制ERK-c-Myc信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而介導(dǎo)的。更為重要的是，阻斷NK-1R增加了結(jié)直腸癌細(xì)胞對化療藥物的敏感性，并通過誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和抑制ERK-c-Myc信號通路在體外和體內(nèi)克服對化療藥物的耐藥性。總之，該論文揭示了GPCR家族成員NK-1R在介導(dǎo)細(xì)胞凋亡過程中的新機(jī)制，拓展了人們對靶向NK-1R介導(dǎo)的GPCR信號通路下游分子事件的認(rèn)識，發(fā)掘了NK-1R為結(jié)腸癌診治新靶點(diǎn)、以及NK-1R拮抗劑阿瑞匹坦老藥新用在結(jié)直腸癌治療中的新用途，促進(jìn)了合理設(shè)計(jì)臨床實(shí)驗(yàn)來檢測阿瑞匹坦等NK-1R拮抗劑在結(jié)直腸癌治療中的效果，特別是在化療耐藥的結(jié)直腸癌患者中的用途。

付彩云簡介

付彩云，博士，教授，博導(dǎo)，生命科學(xué)與醫(yī)藥學(xué)院副院長，多肽及蛋白藥物研究所所長。2008年博士畢業(yè)于蘭州大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，師從王銳院士。同年入職浙江理工大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)藥學(xué)院工作至今。

近五年，圍繞多肽類新藥創(chuàng)制合成生物學(xué)與腫瘤靶向治療領(lǐng)域，付彩云以最后通訊或第一作者（含共同）取得的主要學(xué)術(shù)成果包括：（1）創(chuàng)建了多肽及蛋白藥物在體條件下的半衰期延長、實(shí)時動態(tài)監(jiān)測和蛋白互作的3種合成生物學(xué)新技術(shù)，使得改造后的多肽和蛋白具有新的功能，為相關(guān)蛋白和多肽研究提供新探針，為藥物長效和互作機(jī)制提供新方法；J Am Chem Soc (IF: 15.419, 2018a, 2018b，2篇)，Angew Chem Int Ed (IF: 15.336, 2019)（2）揭示并明確了髓系白血病和結(jié)直腸癌治療的新機(jī)制和診治潛在新靶點(diǎn)；Proc Natl Acad Sci USA (IF: 11.205, 2019)，Adv Sci (IF: 16.806，2021)（3）發(fā)掘了用于髓系白血病治療的新的多肽藥物并闡明了其分子機(jī)制，對該領(lǐng)域的國內(nèi)外研究進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)與點(diǎn)評。Signal Transduct Target Ther (IF: 18.187，2021，2020，2019，2018，4篇) （4）在腫瘤靶向治療藥物研發(fā)、髓系白血病標(biāo)志物鑒定領(lǐng)域以第一發(fā)明人授權(quán)國家發(fā)明專利9項(xiàng)（應(yīng)用轉(zhuǎn)化4項(xiàng)）。

付彩云入選教育部“長江學(xué)者獎勵計(jì)劃”青年學(xué)者，浙江省“萬人計(jì)劃”科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才、浙江省高等學(xué)校“院士結(jié)對培養(yǎng)青年英才”計(jì)劃等人才項(xiàng)目。獲教育部霍英東教育基金會高等院校青年教師獎，中國科技期刊卓越行動計(jì)劃領(lǐng)軍期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》雜志優(yōu)秀編委，浙江省巾幗建功標(biāo)兵等榮譽(yù)。主持國家自然科學(xué)基金3項(xiàng)。應(yīng)邀擔(dān)任中國科技期刊卓越行動計(jì)劃領(lǐng)軍期刊《Signal Transduct Target Ther》雜志編委（2020-2023），《J Mol Cell Biol》首批青年編委（2020-2023），《Front Pharmacol》雜志Topic主編（2019-2021）等。應(yīng)邀擔(dān)任中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會青年工作委員會委員和細(xì)胞死亡分會委員、中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會合成生物學(xué)分會委員、中國抗癌協(xié)會腫瘤微環(huán)境專業(yè)委員會委員等。付彩云為中國科協(xié)十大代表，其“關(guān)于促進(jìn)我省山區(qū)26縣生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的對策建議”要報(bào)得到了省領(lǐng)導(dǎo)的批示。

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