惡性腫瘤是危害人類健康的重大疾病。起源于我國并具有悠久歷史的中醫(yī)學(xué)，在當(dāng)前的惡性腫瘤治療中發(fā)揮著越來越重要的作用。然而，中醫(yī)腫瘤治療中使用的中藥，其發(fā)揮抗腫瘤活性的有效成分及作用機(jī)制尚不明確，因而阻礙了中醫(yī)藥的現(xiàn)代化和國際化進(jìn)程。近些年的研究表明，代謝重編程是腫瘤的核心惡性特征，并在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。從代謝調(diào)控角度開展研究，將為解析中藥抗腫瘤的分子機(jī)制提供新的思路。

附屬龍華醫(yī)院、上海市中醫(yī)藥研究院中醫(yī)腫瘤研究所陳文連、賈立軍聯(lián)合團(tuán)隊(duì)，選取中藥女貞子中含量高的抗腫瘤活性成分——齊墩果酸（Oleanolic acid, OA），針對其下游代謝靶點(diǎn)以及相關(guān)的分子調(diào)控機(jī)制，開展了深入研究。近期，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)以研究論文形式在分子治療領(lǐng)域的國際權(quán)威期刊Molecular Therapy—Oncolytics上發(fā)表了最新研究成果Oleanolic acid blocks the purine salvage pathway for cancer therapy by inactivating SOD1 and stimulating lysosomal proteolysis。

聯(lián)合團(tuán)隊(duì)首先利用體外細(xì)胞模型和體內(nèi)小鼠模型，證實(shí)了OA的抗腫瘤活性以及體內(nèi)用藥安全性。接著，通過代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，OA給藥可快速（< 8小時）改變腫瘤細(xì)胞的代謝譜，尤其是顯著抑制嘌呤補(bǔ)救合成通路。該代謝通路可為細(xì)胞提供多種核苷，用以滿足腫瘤細(xì)胞快速增殖對核苷的大量需求。聯(lián)合團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，回復(fù)腫瘤細(xì)胞中的嘌呤補(bǔ)救合成活性，可明顯逆轉(zhuǎn)OA對細(xì)胞的DNA復(fù)制和增殖的抑制效應(yīng)。這些證據(jù)證實(shí)，嘌呤補(bǔ)救合成通路是OA的關(guān)鍵下游代謝靶點(diǎn)，OA需要通過抑制該代謝靶點(diǎn)來發(fā)揮抗腫瘤活性。

接下來，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)對OA調(diào)控嘌呤補(bǔ)救合成通路的分子機(jī)制開展了深入研究。聯(lián)合團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，OA進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)后，在短時間（8小時）內(nèi)依次誘導(dǎo)下述分子事件的發(fā)生：（1）選擇性抑制超氧化物歧化酶1（SOD1）活性；（2）上調(diào)胞內(nèi)的活性氧簇（ROS）；（3）激活A(yù)MPK、抑制mTORC1；（4）激活自噬/溶酶體降解通路；（5）降解嘌呤補(bǔ)救合成通路中的關(guān)鍵酶HGPRT和5'-NT；（6）最后下調(diào)嘌呤補(bǔ)救合成通路活性，從而抑制腫瘤細(xì)胞的DNA復(fù)制和惡性增殖。

最后，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)對研究發(fā)現(xiàn)的OA的代謝新靶點(diǎn)開展了臨床相關(guān)性研究。聯(lián)合團(tuán)隊(duì)入選3個肺癌患者隊(duì)列和1個乳腺癌患者隊(duì)列，分別從嘌呤補(bǔ)救合成通路的關(guān)鍵代謝酶表達(dá)、關(guān)鍵代謝酶活性和嘌呤/核苷代謝物豐度層面，證實(shí)患者腫瘤組織中的嘌呤補(bǔ)救合成活性被顯著激活。同時發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中增強(qiáng)的嘌呤補(bǔ)救合成活性與患者的總生存呈負(fù)相關(guān)，也即指征患者預(yù)后不良。這些結(jié)果提示，嘌呤補(bǔ)救合成通路是腫瘤治療的潛在新靶點(diǎn)。

聯(lián)合團(tuán)隊(duì)通過上述研究，揭示了中藥活性成分OA發(fā)揮抗腫瘤活性的下游關(guān)鍵代謝靶點(diǎn)為嘌呤補(bǔ)救合成通路，并闡明了OA調(diào)控該代謝靶點(diǎn)的分子機(jī)制。研究結(jié)果還提示，OA可能適用于治療那些具有高水平嘌呤補(bǔ)救合成活性的腫瘤�？傊�，研究結(jié)果為深入理解中藥及其活性成分的抗腫瘤分子機(jī)制及其適應(yīng)癥特征，提供了一個非常有參考借鑒價(jià)值的新思路。

附屬龍華醫(yī)院規(guī)培住院醫(yī)師劉丹和助理研究員金星為該論文共同第一作者，陳文連研究員和賈立軍研究員為該論文共同通訊作者。

供稿：龍華醫(yī)院

圖片：龍華醫(yī)院