9月21日是世界阿爾茨海默病日，每年9月是世界阿爾茨海默病月。阿爾茨海默�。ˋlzheimer’s Disease, AD）是發(fā)生于老年和老年前期、以進行性認知障礙和記憶力損害為主的神經(jīng)退行性疾病，是老年期癡呆的最常見類型。AD主要病理特征為大腦萎縮、淀粉樣蛋白（Aβ）沉積老年斑、Tau過度磷酸化形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)、神經(jīng)炎癥反應(yīng)和膽堿能神經(jīng)元丟失等。AD病因及發(fā)病機制極其復(fù)雜，迄今缺乏有效早期干預(yù)手段。因此，闡明阿爾茨海默病病理過程中的分子和細胞調(diào)控機理，尋找有價值新藥靶標和生物標志物，不僅是腦科學重大前沿研究領(lǐng)域，也是應(yīng)對老齡化社會所面臨嚴峻挑戰(zhàn)的科學選擇。我校陳紅專教授團隊從不同層面揭示阿爾茨海默病的靶標調(diào)控取得新進展，為新藥研發(fā)和生物標志物發(fā)掘提供轉(zhuǎn)化醫(yī)學的概念驗證（Proof of Concept）。近期有關(guān)成果陸續(xù)發(fā)表。

從表觀遺傳學調(diào)控角度，發(fā)現(xiàn)新型環(huán)狀RNA分子調(diào)控AD病理過程的機制。在Nature旗下頂級雜志Cell Death & Differentiation在線發(fā)表Circular RNA Cwc27 contributes to Alzheimer’s disease pathogenesis by repressing Pur-α activity研究論文（https://網(wǎng)址未加載/10.1038/s41418-021-00865-1）。團隊首先在荷蘭AD腦庫患者腦組織和AD模型小鼠腦中揭示非編碼環(huán)狀RNA（circCwc27）高表達譜，機制研究表明circCwc27通過與核酸（DNA和RNA）蛋白Pur-α的相互作用來調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞的功能，circCwc27結(jié)合Pur-α將其滯留于細胞質(zhì)中，阻礙Pur-α入核與下游AD相關(guān)基因啟動子結(jié)合，從而促進APP轉(zhuǎn)錄并抑制炎癥和記憶相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄。采用序列特異性siRNA敲低circCwc27表達，可緩解AD模型小鼠腦內(nèi)病理改變，減少膠質(zhì)細胞活化和炎癥因子釋放，改善突觸功能和記憶功能。論文第一完成人為宋成寰博士，導(dǎo)師陳紅專教授，上海交通大學醫(yī)學院王昊教授為指導(dǎo)教師。

從Aβ蛋白沉積相關(guān)微環(huán)境（APAM）層面，探索AD病理過程轉(zhuǎn)錄后調(diào)控新機制。在老年醫(yī)學領(lǐng)域權(quán)威期刊Aging Cell在線發(fā)表題為microRNA-425 loss mediates amyloid plaque microenvironment heterogeneity and promotes neurodegenerative pathologies的研究論文（https://onlinelibrary.網(wǎng)址未加載/doi/full/10.1111/acel.13454）。AD病理過程中Aβ蛋白沉積和APAM異質(zhì)性存在互作，非編碼miR-425其中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)miR-425敲減小鼠腦內(nèi)出現(xiàn)APAM顯著改變，促進神經(jīng)退行性病變發(fā)生和認知功能障礙。相反，上調(diào)腦內(nèi)miR-425可顯著緩解AD模型小鼠腦內(nèi)APAM變化包括Aβ蛋白沉積相關(guān)病理和一系列神經(jīng)炎癥反應(yīng)，從而促進神經(jīng)發(fā)生和突觸功能恢復(fù)，改善學習記憶能力。機制研究揭示miR-425的關(guān)鍵靶基因為APP和PTEN。論文第一完成人為胡勇博博士，導(dǎo)師陳紅專教授，上海交通大學醫(yī)學院王剛教授和王昊教授為指導(dǎo)教師。

從神經(jīng)血管單元（Neurovascular Unit, NVU）完整性，探討重塑NVU改善AD認知功能的新策略。相關(guān)研究工作在國際權(quán)威雜志Advanced Science正式發(fā)表，論文標題為Multifunctional Nanostructure RAP-RL Rescues Alzheimer’s Cognitive Deficits through Remodeling the Neurovascular Unit（https://onlinelibrary.網(wǎng)址未加載/doi/epdf/10.1002/advs.202001918）。NVU由神經(jīng)元-膠質(zhì)細胞-血管構(gòu)成，是維持腦微環(huán)境穩(wěn)定的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。該研究通過研發(fā)多功能一體化的脂蛋白仿生納米結(jié)構(gòu)RAP-RL，多靶點重塑NVU的結(jié)構(gòu)及功能，有效地逆轉(zhuǎn)AD模型小鼠的空間學習和記憶障礙。論文第一完成人為章倩博士，導(dǎo)師陳紅專教授，上海交通大學醫(yī)學院高小玲研究員為指導(dǎo)教師。

從早期生物標志物，構(gòu)建熒光納米探針和大腦成像新技術(shù)。研究工作在Journal of Nanobiotechnology在線發(fā)表，論文標題為Imaging asparaginyl endopeptidase(AEP) in the live brain as a biomarker for Alzheimer's Disease（https://網(wǎng)址未加載/10.1186/s12951-021-00988-0）。已知AD患者和動物模型腦組織的天冬酰胺內(nèi)肽酶（AEP）出現(xiàn)增年性明顯上調(diào)，AEP過度激活可引起tau蛋白病理性剪切和促進Aβ生成，被認為是AD發(fā)病早期啟動因子和潛在藥物靶標。研究團隊在前期模擬腦衰老及退行性變的SAMP8快速老化小鼠揭示AEP可作為AD疾病修飾干預(yù)的藥理學靶點，論文正式發(fā)表于Translational Neurodegeneration，題目為Pharmacological inhibition of asparaginyl endopeptidase by δ-secretase inhibitor 11 mitigates Alzheimer’s disease-related pathologies in a senescence-accelerated mouse model（https://網(wǎng)址未加載/10.1186/s40035-021-00235-4）。在此研究基礎(chǔ)上，進一步利用AD模型APP/PS1小鼠證明AEP月齡相關(guān)病理變化特征，特異性AEP抑制劑可有效阻止AD的早期病理進展。同時，率先設(shè)計并構(gòu)建了AEP活性依賴的熒光納米探針，進一步應(yīng)用小動物活體成像技術(shù)對其腦部AEP進行成像分析，顯示5-8月齡APP/PS1小鼠AEP活性動態(tài)增高的特征，為AEP大腦成像手段作為AD早期生物標志物轉(zhuǎn)化研究提供實驗依據(jù)。研究團隊宋明柯副研究員和我校陳紅專教授為2篇論文共同通訊作者。

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